16 июля 1965 года состоялся первый пуск ракеты УР-500 в двухступенчатом варианте с научной космической станцией "Протон-1" весом в 12 тонн, наименование которой впоследствии закрепилось и за ракетой-носителем.

Задание на проектирование носителя тяжелых космических объектов — мощной универсальной ракеты УР-500 (внутренний шифр УР-500 — универсальная ракета со стартовым весом порядка 500 тонн) было получено от правительства СССР в 1962 году. К этому времени работы по созданию ракеты-носителя тяжелого класса уже велись со второй половины 1961 года в филиале №1 ОКБ-52 (ныне КБ "Салют" Государственного космического научно-производственного центра (ГКНПЦ) им. Хруничева) под руководством Владимира Челомея.

В соответствии с постановлением правительства, ракета проектировалась не только как носитель космических аппаратов различного назначения, но и как мощная боевая баллистическая ракета, но уже в ходе создания ракеты-носителя первоначальное задание было изменено — вариант использования ракеты как боевой был снят с разработки. На завершающем этапе работ ракета создавалась исключительно как носитель космических аппаратов. В основу компоновки ракеты-носителя был положен принцип обеспечения транспортировки частей ракеты с завода-изготовителя на космодром железнодорожным транспортом с выполнением минимального объема сборочных работ на техническом комплексе. Возможность провоза максимального габарита определила выбор диаметра центральных блоков ракеты (4,1 метра).

 Первоначально создание тяжелой универсальной ракеты УР-500 предполагалось вести на базе универсальной УР-200, а именно соединить параллельно четыре ракеты УР-200, дополнив полученный "пакет" третьей ступенью (модифицированная вторая ступень ракеты УР-200). Однако проведенный анализ, в том числе с учетом экспериментов на динамически подобном макете, показал неоптимальность такой схемы. В конечном счете, была принята к проработке двухступенчатая схема с тандемным расположением ступеней.

 Первая ступень — новой разработки. Вторая ступень УР-500 представляла собой модифицированный вариант первой ступени ракеты УР-200. Для первой ступени в конструкторском бюро академика Валентина Глушко был создан самый мощный в то время двигатель с "земной" тягой — 150 тонн, с дожиганием генераторного газа в камере сгорания. Высококипящими компонентами топлива для двигателя являются азотный тетраксид и нессиметричный диметилгидразин. В январе 1962 года была выбрана конструктивно-компоновочная схема первой ступени. Она состоит из центрального блока большого диаметра и шести боковых блоков малого диаметра, расположенных симметрично вокруг центрального. В состав каждого из боковых блоков входит бак горючего и автономный маршевый жидкостный ракетный двигатель (ЖРД) РД-253 конструкции Глушко. Центральный блок представляет собой только бак окислителя.
 На второй ступени, как и на прототипе (УР-200), решили установить четыре двигателя ОКБ-154 (ныне ОАО "Конструкторское бюро
химавтоматики") Семена Косберга, увеличив степень расширения сопел. Управление ракетой на участке полета второй ступени осуществлялось качанием двигателей с помощью четырех рулевых машинок.

В начальный период производства ракеты возникли большие трудности, вызванные применением в конструкции нового, мало исследованного высокопрочного материала АЦМ. Готовые емкости из этого непластичного металла не выдерживали статических испытаний. Отмечались даже случаи их самопроизвольного разрушения во время длительного хранения. В связи с этим сплав был заменен на высокопластичный материал АМГ-6, хотя это и вызвало утяжеление изделий.
Для обслуживания УР-500 на Байконуре к 1965 году сдали технический комплекс с двумя рабочими местами и стартовый комплекс с двумя пусковыми установками. Весной 1965 года завод имени М.В. Хруничева (ныне ГКНПЦ им. М. В. Хруничева) изготовил блоки ракеты УР-500. В первый испытательный полет вместо традиционного балласта решили вывести на околоземную орбиту спутник-лабораторию "Протон", предназначенный для изучения космических частиц высоких энергий. Он был изготовлен в ОКБ-52 (ныне ОАО "Военно-промышленная корпорация "Научно-производственное объединение машиностроения"). После проверки всех систем носитель и спутник были отправлены по железной дороге на космодром.

Перед первым стартом не обошлось без неожиданностей: спешка при подготовке носителя на стартовой позиции чуть не привела к аварии. Из-за негерметичности одного из разъемов при заливке окислителя из заправочного трубопровода часть азотного тетраксида попала на электрожгуты. Проверка показала, что замыкания на корпус нет, Владимир Челомей принял решение произвести пуск. Старт состоялся 16 июля 1965 года, выведение спутника "Протон" на низкую околоземную орбиту прошло успешно. Кроме индекса 8К82 и "фирменного" обозначения УР-500, в первом запуске ракета имела и собственное имя — "Геркулес" (по другим источникам — "Атлант"), нанесенное большими буквами на поверхность второй ступени. Оно не прижилось, и в открытой печати вскоре было изменено на "Протон".

Проектирование и производство ракеты подобного класса в нашей стране велось впервые и ряд решений по УР-500, например, компоновочная схема первой ступени, не имели и не имеют аналогов ни в отечественной, ни в зарубежной практике.Летные испытания двухступенчатого варианта ракеты, начатые летом 1965 года, закончились через год — 6 июля 1966 года. Во время четырех пусков на орбиту было выведено три тяжелых спутника серии "Протон" для изучения энергетического спектра и химического состава частиц первичных космических лучей, интенсивности и энергетического спектра гамма-лучей и электронов галактического происхождения.
Третий по счету пуск, 24 марта 1966 года, был прерван из-за аварии на участке работы второй ступени — обломки носителя упали в районе Акмолинска. После первых четырех пусков "Протона", проведенных для ускорения испытаний в двухступенчатом варианте, было принято решение о создании на его основе космического носителя тяжелого класса с увеличением стартовой массы до 700 тонн. Он используется в двух вариантах; трехступенчатом и четырехступенчатом, где роль четвертой ступени играет разгонный блок.

С 1967 года начались пуски ракеты в трех- и четырехступенчатом вариантах. Первая трехступенчатая ракета УР-500К с разгонным блоком Д стартовала 10 марта 1967 года с космическим аппаратом "Космос-146". Эта дата считается днем рождения ракеты-носителя "Протон-К".

Трехступенчатый "Протон-К" использовался для выведения полезной нагрузки на низкие орбиты, четырехступенчатый — для выведения космических аппаратов на высокоэнергетические орбиты (в том числе на геопереходные орбиты, геостационарные орбиты и отлетные траектории).
С помощью ракеты-носителя "Протон" в космос выведены спутники "Космос", "Экран", "Радуга", "Горизонт", спутники для исследования Луны, Марса, Венеры, кометы Галлея; пилотируемые орбитальные станции "Салют" и "Мир", а также входящие в их состав тяжелые специализированные модули "Квант", "Квант-2", "Кристалл", "Спектр","Природа", российские модули Международной космической станции "Заря" и "Звезда".

В настоящее время для выведения полезных нагрузок в рамках Федеральной космической программы и коммерческих программ активно используется модернизированная ракета-носитель "Протон-М".